炎性肉芽腫是不能治愈的
嗜酸性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）是一種可累及全身多個系統的、少見的自身免疫性疾病，主要表現為外周血及組織中嗜酸粒細胞增多、浸潤及中小血管的壞死性肉芽腫性炎癥，屬于抗中性粒細胞胞質抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）相關性系統性血管炎1。
與其他血管炎不同，EGPA最早且最易累及呼吸道和肺，絕大多數首發表現為喘息樣發作和鼻-鼻竇炎癥狀，容易被延誤診斷。隨著病情進展，全身多系統均可受累并造成不可逆的器官損害。大部分EGPA患者在出現多器官損害后才得以確診，給治療帶來困難，并影響預后1。因此，EGPA早期診斷十分重要。
嗜酸粒細胞增多是EGPA的主要特征之一
EGPA可累及鼻竇、肺、皮膚、神經系統、心臟、胃腸道、腎臟等多個臟器，其中絕大多數患者存在哮喘和（或）變應性鼻炎。EGPA的發病機制包括ANCA介導的血管壁損傷和嗜酸粒細胞浸潤。ANCA介導的EGPA以腎臟受累為主，還可出現紫癜、肺泡出血、鼻竇炎等，周圍神經病變發生率較高；而嗜酸粒細胞浸潤介導的EGPA則以肺部受累為主，心臟受累（如心包炎和心肌病）、胸腔積液和發熱的發生率較高1。
EGPA全身癥狀主要表現為全身不適、發熱、乏力、食欲缺乏、體重減輕等，可持續數月至數年不等，無特異性2。EGPA自然病程可分為前驅期、組織嗜酸粒細胞浸潤期和血管炎期，但不是所有EPGA患者均會經歷3個分期，且分期沒有明顯的界限，可同時出現喘息、嗜酸粒細胞浸潤和血管炎的表現1。血管炎期往往在哮喘癥狀發生的3～9年后出現，神經系統癥狀出現常提示患者已進入血高效骨痛康膠囊華佗牌有副作用嗎 管炎期。
外周血嗜酸粒細胞增多是EGPA的特征之一，可出現于病程的任何階段。外周血嗜酸粒細胞的比例常高于10%，是EGPA診斷依據之一。值得注意的是，嗜酸性粒細胞對糖皮質激素治療非常敏感。因此，仔細詢問病史，尤其是了解發病時或激素治療前的血嗜酸粒細胞比例，有助于早期發現EGPA。此外，誘導痰或支氣管肺泡灌洗液（BALF）中嗜酸粒細胞明顯增高也是重要特征之一，EGPA患者BALF中嗜酸粒細胞的比例可高達25%以上。
約40%的EGPA患者檢測p-ANCA陽性，但是ANCA陰性時不能排除EGPA的可能性。ANCA陽性的EGPA患者臨床特點更接近其他ANCA相關性血管炎，而ANCA陰性患者在遺傳學上更類似于哮喘。在器官系統受累的發生率上，腎小球腎炎、肺泡出血和周圍神經病變更常見于ANCA陽性患者，而心臟受累則更常見于ANCA陰性者3。
不同ANCA狀態的EGPA患者的臨床表現4
病理學檢查對EGPA的診斷非常有幫助。EGPA病變可以累及肺臟、心臟、腎、皮膚、胃腸道、淋巴結、胰腺及脾臟等，典型的表現為肉芽腫和壞死性病變，壞死灶內可見嗜酸粒細胞、嗜酸性壞死碎片或夏科-雷登結晶，周圍有類上皮細胞和多核巨細胞形成的肉芽腫。病變早期沒有出現血管炎時，可僅見組織內嗜酸粒細胞浸潤。血管炎期，可見小至中等大小的血管壁纖維素性壞死、嗜酸粒細胞和淋巴細胞浸潤。嗜酸粒細胞主要分布在血管壁內層，可同時表現為壞死及肉芽腫形成。這種損傷進展緩慢，直到血管壁纖維化及管腔閉塞。病變后期，病理表現為小血管栓塞、血管壁彈力纖維破壞，嗜酸粒細胞浸潤不明顯1。
EGPA分類標準在不斷演變，
嗜酸粒細胞在各標準中都有體現
1951年，美國病理學家Jacob Churg 和Lotte Strauss基于13例患者的尸檢結果首次描述了一種新認識的疾病5。這些患者均存在嚴重哮喘﹑發熱和外周血嗜酸性粒細胞增多，且尸檢病理學結果證實存在肉芽腫性壞死性血管炎。因此，他們將其命名為過敏性肉芽腫病合并血管炎，同時提出診斷標準需要同時符合以下3個特征：(1) 嗜酸粒細胞浸潤；(2) 中小血管壞死性血管炎；(3) 血管外肉芽腫形成4。然而，同時具備這3個特征的患者并不多見。
近三十余年，隨著對EGPA疾病的認知不斷加深，國際上多個機構的分類標準經歷了不斷演變和更新，但均體現了嗜酸粒細胞在EGPA中的診斷地位。
1990年，美國風濕學會（ACR）制定的EGPA分類標準：有/無病理資料的臨床表現6條標準中符合至少4條：哮喘樣癥狀；嗜酸粒細胞＞10%；單發或多發性神經病變；肺浸潤；鼻竇炎；活檢發現血管外嗜酸粒細胞浸潤6。
2017年法國孤兒肺疾病研究小組和歐洲呼吸學會（GERMOP/ERS）：滿足首要標準，分類標準4類中至少符合1類。首要標準：（1）哮喘病史；（2）嗜酸粒細胞增多（外周血嗜酸粒細胞占比≥10%或絕對值≥1.5×109/L）；分類標準：明確的血管炎特征；明確的血管炎替代標準；單神經炎或多發性單神經炎；ANCA陽性和系統性的表現7。
2017年MIRRA研究：滿足兩個基本條件（存在哮喘史或哮喘樣表現；血嗜酸粒細胞占比＞10%或絕對計數≥1000個細胞/mm3），并伴有2種或2種以上典型的EGPA特征（包括ANCA陽性）8。
2022年ACR/歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）新版EGPA分類標準：臨床標準：阻塞性氣道疾病（+3）、鼻息肉（+3）、多發性單神經炎（+1）；實驗室及病理活檢標準：嗜酸粒細胞計數≥1×109/L（+5）、病理示血管外嗜酸粒細胞為主的炎癥（+2）、cANCA/抗PR3抗體陽性（－3）、鏡下血尿（－1）。在排除類血管炎后，總分≥6分，診斷為中小血管炎的患者可被歸類為EGPA9。
EGPA一旦確診，需詳細評估呼吸系統、腎、心臟、胃腸道和（或）外周神經等多器官受累情況。
ANCA在EGPA中的診斷價值
在30％～35％的EGPA患者中可以檢測到髓過氧化物酶（MPO）特有的ANCA。對患有嗜酸粒細胞性哮喘和臨床癥狀（包括全身癥狀、紫癜、多發性神經病、原因不明心臟病、胃腸道或腎臟疾病和/或肺部浸潤或出血）提示EGPA的任何患者，應使用抗原特異性免疫檢測法檢測MPO-ANCA10。
與ANCA陰性的EGPA患者相比，MPO-ANCA相關的EGPA患者具有更多的血管炎特征，例如腎小球腎炎，神經病變和皮膚表現。但是，MPO-ANCA既不靈敏也不特異，不足以判斷患者是否應被歸類為“血管炎性”或“嗜酸性”EGPA。現有證據表明，無論是否存在ANCA，EGPA患者的血管炎均可發生10。
在過去的幾年里，EGPA的分類方案繼續發展，并將ANCA檢測作為一種有價值的診斷幫助。在哮喘和嗜酸粒細胞增多的臨床背景下，MPO-ANCA陽性高度提示EGPA，但ANCA陰性并不能排除EGPA的診斷10。2022年ACR/EULAR的EGPA新分類標準則將cANCA或抗PR3抗體陽性作為減分項之一納入分類標準中9。
EGPA的鑒別診斷
肉芽腫性多血管炎（GPA）：既往稱為韋格納肉芽腫，是一種壞死性肉芽腫性血管炎，病變累及全身小動脈、靜脈及毛細血管，上下呼吸道及腎臟最易受累。該病無喘息樣癥狀，外周血嗜酸粒細胞增高不明顯，主要是c-ANCA和（或）抗PR3-ANCA陽性，X線胸片特征性表現包括結節、空洞，且表現為多形、多變，活檢組織病理可見少量嗜酸粒細胞1。
顯微鏡下多血管炎（MPA）：主要累及小血管的系統性壞死性血管炎，可侵犯腎臟、皮膚和肺等臟器的小動脈、微動脈、毛細血管和小靜脈，常表現為壞死性腎小球腎炎和肺毛細血管炎。無明顯喘息癥狀，外周血嗜酸粒細胞無明顯增高，p-ANCA和（或）抗MPO-ANCA陽性，且陽性率高于EGPA。活檢組織病理無嗜酸粒細胞浸潤和肉芽腫病變1。
結節性多動脈炎：是一種累及中、小動脈的壞死性血管炎，多以皮疹和周圍神經系統損害為主，幾乎不累及肺部，無哮喘的典型臨床表現。腎臟受累以腎臟動脈受損為主，腎小球幾乎不受累，因此臨床無腎小球腎炎的表現。外周血嗜酸粒細胞比例增高不明顯，ANCA陰性，病理活檢以非肉芽腫性血管炎表現為主1。
IgG4相關性疾病（IgG4-RD）：為多器官受累的自身免疫疾病，血清學檢查提示血清IgG4水平>1350 mg/L，IgG4/IgG升高伴低補體血癥。受累器官組織由于大量淋巴細胞和IgG4陽性漿細胞浸潤伴纖維化而有腫大或結節/硬化性病變，肺部病理肺間質支氣管血管周圍、小葉間隔和（或）胸膜內大量淋巴漿細胞浸潤，IgG4+/IgG+漿細胞比例>40% 和（或）IgG4+漿細胞數>10個/高倍視野；伴閉塞性靜脈炎或閉塞性動脈炎；且席紋狀纖維化或浸潤的淋巴細胞周圍有紡錘狀細胞增生2。
嗜酸粒細胞增多相關性疾病：嗜酸粒細胞增高患者應與嗜酸粒細胞增多相關性疾病進行鑒別，包括遺傳性（家族性）高嗜酸粒細胞增多癥、繼發性（反應性）高嗜酸粒細胞增多癥、原發性（克隆性）高嗜酸粒細胞增多癥和特發性高嗜酸粒細胞增多癥等1。
結語
EGPA是ANCA相關性血管炎中最罕見的類型，其臨床表現多樣且缺乏特異性，常被延誤診斷。隨著病情進展，EGPA可累及全身多個器官和系統并造成不可逆的器官損害，因此EGPA的早診早治尤其關鍵。外周血嗜酸粒細胞增多是EGPA的特征之一，可出現于病程的任何階段。ANCA介導的血管壁損傷主要累及腎臟，患者還可出現紫癜、肺泡出血、鼻竇炎、周圍神經病變等。EGPA的分類診斷標準在不斷發展演變，ANCA陽性結果有助于EGPA的診斷。與ANCA陰性的EGPA患者相比，ANCA相關的EGPA患者具有更多的血管炎特征。在哮喘和嗜酸粒細胞增多的臨床背景下，MPO-ANCA陽性高度提示EGPA，但ANCA陰性并不能排除EGPA的診斷。EGPA需與風濕科的其他血管炎、IgG4-RD、嗜酸粒細胞增多相關性疾病等多種疾病進行鑒別診斷。
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11. 新可來簡明處方資料：
本文作者
張瑾教授
寧波市醫療中心李惠利醫院
風濕免疫科科副主任
碩士、主任醫師、碩士生導師
中國女醫師協會風濕免疫專業委員會委員
浙江省醫師協會風濕免疫科醫師分會常委
浙江省醫學會風濕病學分會委員
寧波市醫學會風濕病學分會副主委
浙江省醫學會風濕病學分會免疫相關生殖與妊娠學組副組長
高效骨痛康膠囊什么價浙江省醫師學會風濕免疫科醫師分會硬皮病與肌炎學組副組長
浙江省醫師學會風濕病學分會痛風學組委員
2012年 北京協和醫院風濕免疫科進修
2015-2016年美國紐約大學Langone醫學中心訪學
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