高效骨痛康治腰間盤嗎：JAMA Oncology ｜ 中國抗腫瘤藥物早期研發的演變歷程
前言
2022年9月國家癌癥臨床研究中心在醫學四大期刊之一的JAMA Oncology(IF:33.006)在線發表“Evolution of Early-Phase Anticancer Drug Investigations in China”，報告中國早期抗腫瘤藥物研發的演變歷程。
研究背景
近年來，為了加快中國創新藥開發速度進程，中國實施了修訂的藥品管理法和注冊條例，如“臨床試驗60個工作日默示許可”，四個加快藥物審評資格認證（附條件批準，優先審評審批，特殊藥物，突破性治療藥物），以及《接受藥品境外臨床試驗數據的技術指導原則》、《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》、《真實世界證據支持藥物注冊申請的溝通交流指導原則（征求意見稿）》等技術指導原則。
這些政策指導大大推動了中國創新藥從啟動臨床試驗到批準上市的進程。這些政策促進更多抗腫瘤藥物開展臨床試驗，同時多樣化的抗癌療法讓更多的患者從中獲益。
藥物批準上市前離不開I-III期臨床試驗開展，I期臨床主要在小樣本量中探討藥物的安全和耐受性，患者體內PK-PD性質，最大耐受劑量（MTD，DLT）以及II期推薦劑量，因此早期臨床直接關系到接下來II/III期臨床試驗進程。接下來，作者主要分析從2017-2021年間，在中國開展I期臨床試驗整體發展情況。
研究結果
中國抗腫瘤藥物早期臨床研究數目與日俱增，抗腫瘤療法呈現多樣化形式
圖1: 高效骨痛康膠囊說明書2017—2021年創新藥IND受理量（件）
圖2：2017—2021年創新藥NDA受理量（件）
在2017年國家政策改革前，我國的Ⅰ期臨床研究每年的研究項目和數量與全球差距較大，相較于歐洲241例我國僅開展了180例Ⅰ期臨床研究項目，鑒于這種情況我國進行了深度的政策改革。 2017—2021年間，共有996個藥物在中國開展I期臨床試驗，呈現逐年遞增區屬。大多數（461，46%，Figure A）為腫瘤免疫藥物，其中以細胞療法數目最多（200，20%，Figure B）。
由Table看出自2017—2021年期間靶點首創藥物共開展9項臨床試驗。例如，GNC-035、GNC-038和GNC-039是第一批針對免疫抗原的四特異性抗體；CBP-1008是第一個雙特異性配體偶聯藥物。申辦方除了MNC，也發現本土藥企如四川百利藥業，上海君實生物，蘇州同宜醫藥，上海普珩生物的身影。
本土藥企擁抱國際化趨勢明顯
抗腫瘤藥物在這4年期間啟動1359項I期臨床，年平均增長率23%。63個臨床I期為國際多中心臨床試驗，占總數不到5%。大多數國際多中心試驗申辦方為國內藥企（67%），海和生物制藥申報的國際多中心臨床試驗最多(5個[8%])，其次是百濟神州(4個[6%])和諾華(3個[5%])。與中國研究者共同參與全球多中心試驗的研究機構主要來自美國(52家[83%])，其次是澳大利亞(19家[30%])、中國臺灣(14家[22%])和韓國(13家[21%])。 越來越多的國內藥企為高效骨痛康假藥案了擴大市場范圍，更好的避開醫保控費的影響，加速推動產品出海，推進國際化戰略布局。但要注意高效骨痛康治痛風嗎 的是，國產藥物出海仍存在很多不確定性，中國藥企要想加速開拓海外市場，除了要加速創新外，在知識產權布局、海外臨床執行力、海外商業化布局能力等方面，也需要進一步加強。
中國抗腫瘤藥物早期臨床研究中，適應性設計方案更受關注
此外，中國采用適應性臨床I期試驗從第1年(2017年)的67個增加到第4年(2022年)的123個(年平均增長率22%)。其中，358個臨床試驗為生物標志物指導的臨床研究（年平均增長率21%）。在這些生物標志物指導的臨床試驗中也引入了適應性方案設計，包括傘式(2個[1%])和籃子(13個[4%])試驗。 適應性設計(Adaptive Design)是按照預先設定的計劃，在期中分析時使用試驗期間累積的數據對試驗做出相應修改的臨床試驗設計。適應性設計允許根據試驗期間累積的數據對試驗設計進行修改，以修正初始設計的偏差，從而增加試驗的成功率，提高試驗的效率。此外藥審中心于2021年1月發布《藥物臨床試驗適應性設計指導原則（試行）》更好指導申辦方開展早期臨床適應性設計方案。
討論
本研究考察了中國藥品注冊管理辦法改革后，藥品監管支持越來越多的早期臨床試驗開展。這些早期試驗的重點是轉向驗證針對新靶點的創新藥物、更多具有適應性設計的試驗和國際多中心臨床研究。藥品監管改革不僅促進了中國創新藥物的早期開發，而且與支持中國從仿制藥開發到創新藥物的醫藥產業價值鏈相關。同時支持中國藥物開發的還有14億人口以及相關的眾多患者和潛在試驗參與者，隨之而來的是患者加速參加試驗。
雖然我國創新藥早期臨床試驗蓬勃發展，但仍不可忽視與國際上的差距。研究中心不均衡，各方面溝通障礙，忽略國情以及重復設計，缺乏創新等問題突出。基于此，申辦方、監管機構和研究機構加大舉措如成立臨床研究聯盟，藥企加強與監管機構的溝通交流，關河南健源高效堂骨痛康注國內高發病種；監管機構允許進口藥物同步開展Ⅰ期臨床試驗，國外臨床試驗數據可直接用于支持注冊河南省高效骨痛康，真實世界證據支持藥物注冊申請等，極大地降低了進口藥物在國內注冊、獲批的門檻，并提高了“創新藥物”的定義、鼓勵真正意義的創新。
本研究報告的局限性在于由于時間跨度較短，未計算分析I期臨床試驗成功率，同時也需要后期更加深入的探討研究。然而，我們看到監管體系改革與越來越多的創新藥物開發具有密切聯系。中國的第十四個五年計劃(2021- 2025年)包括增加對基礎研究的投資，旨在進一步將藥物開發從me too到FIC轉變。綜上所述，中國創新藥物研發前景廣闊，讓我們拭目以待！
