發生過免疫性肺炎的病人恢復后還能不能重啟免疫治療？
免疫檢查點抑制劑（ICI）導致的免疫相關不良事件（irAE）已經引起了足夠的重視。然而，ICI 治療過程中發生的感染報道日益增多。
感染一旦出現，作為免疫檢查點抑制劑使用過程中的難點，隨之而來的問題便是如何抗感染治療？免疫檢查點抑制劑要不要停用？
今天就通過一則病例來看看這些問題如何解決：
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病例簡介
42 歲男性，既往吸煙者，2018 年 3 月因右上葉肉瘤樣癌就診。腫瘤病理示AE1/高效骨痛康131AE3+，TTF1-，PD-L1 90%，臨床分期 cT4N0M1b IV 期骨轉移。
患者于 2018 年 3 月 ～ 2018 年 6 月接受 4 周期順鉑+長春瑞濱一線化療，同時行胸部（66 Gy/33f）和骨放療（30 Gy/3f）。
2018 年 7 月，患者發生頭疼伴步態不穩癥狀。CT 和 MRI 檢查顯示雙側腎上腺轉移，腦部新發右頂葉 27 mm 轉移灶伴顯著水腫。完成腦部立體定向放療（30 Gy/10f）后，于 2018 年 7 月開始帕博利珠單抗 200 mg Q21d 治療。3 周期后患者達到完全緩解（CR）。
2021 年 3 月，影像學檢查發現腹膜受累伴脂肪浸潤，腸系膜壞死，腹膜后可疑淋巴結。上下胃腸道內鏡沒有明顯異常發現。由于胸部疾病穩定，考慮到手術活檢風險，建議行嚴密觀察，并停用帕博利珠單抗。
2021 年 5 月強化 CT 發現腹部病灶進展。PET-CT 顯示右側腸系膜高代謝腫塊，腹部淋巴結受累，多發高代謝骨病灶。考慮到患者出現多部位快速進展，給予河南產高效骨痛康膠囊三線卡鉑+紫杉醇治療 1 周期。
同時行 CT 引導后腹膜淋巴結穿刺，結果顯示肉芽腫性炎性反應，伴組織細胞和多形核巨細胞聚集，高度提示淋巴結結核。抗酸染色和實時逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）分枝桿菌檢測陰性。
由于病理高度懷疑播散性結核，2021 年 6 月開始使用包括異煙肼，利福平，吡嗪酰胺和乙胺丁醇的標準方案抗癆治療，并停止化療。
追問患者病史，具有盜汗和發熱癥狀，抗癆治療后逐漸緩解。2021 年 8 月行 PET-CT 顯示腹部異常形態和代謝退縮。2021 年 11 月強化 CT 顯示患者腫瘤依舊維持 CR。腹部炎性病變在6 個月抗癆治療后緩解（圖 1,2）。
圖 1（A）抗癆前 2 周；（B）開始抗癆治療；（C）完成抗癆治療的增強腹部 CT（圖源：參考文獻 1）
圖 2（A）治療前；（B）治療 2 周后右側系膜腫塊代謝降低，胃周淋巴結代謝降低（圖源：參考文獻 1）
以上這例是接受 ICI 治療過程中發生腹部結核的病例，屬于 ICI 治療誘導感染發生的情況之一，順著這個病例我們來分析一下在臨床中遇到 ICI 誘導結核的診療思路。
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ICI 誘發結核·診療思路梳理
ICI 誘發結核機制
ICI 靶向 PD-1/PD-L1 或 CTLA-4 受體以活化抗腫瘤免疫。和化療藥物相比，ICI 可促進免疫活化，因而降低了感染并發癥可能。
然而 ICI 治療過程中發生原發性結核感染或結核復燃的報道日益增多。患者發生結核的可能機制包括干擾了抗結核的細胞免疫反應（如同時使用細胞毒藥物或激素），癌癥誘導免疫抑制或ICI 本身的直接效應。
事實上，PD-1/PD-L1 通路在結核病生理中具有作用，可通過抑制 CD4+ 和 CD8+T 細胞效應功能，限制過度免疫反應。因此，接受 ICI 治療的患者可能對亞臨床結核發生免疫重建樣高效骨痛康膠囊多少錢一瓶反應。此外，ICI 可通過肉芽腫中 TNFα，IL-18 和 IFN-γ 失調導致結核復燃，增加炎性改變。
ICI 治療過程中發生結核的高危因素和特征
有研究對 16 例 ICI 治療期間發生活躍結核的患者資料進行總結。患者中位年齡 61 歲，75% 為男性。亞裔較為常見。最常見瘤種為肺癌（8 例），其次是黑色素瘤（3 例）和頭頸部癌（3 例）。
結核感染或復燃僅見于 PD-1 抑制劑治療期間，PD-L1 和 CTLA-4 抑制劑治療期間無結核報道。從開始 ICI 治療期，結核的中位復燃時間為6.3 個月（范圍：1～24 個月）。
除了肺部結核外，肺外器官的復燃也并不少見，包括心包，骨，肝臟，胃腸道結核等。共2例（13%）患者死于結核并發癥（脊髓壓迫，胃腸道穿孔）。
鑒別診斷
結核表現類似于腫瘤進展或腫瘤假性進展。此外，也應和感染性肺炎，免疫相關肺炎等相鑒別。空洞性病變還應注意鑒別曲霉感染。
ICI 介導肺結節病樣反應也和結核具有類似的表現。結節病樣反應常在治療開始后 3 月發生。和免疫介導肺炎不同，結節病通常在停用 ICI 后自發緩解，通常無癥狀。
篩查
有學者建議ICI 治療前行結核特異性 T 細胞 IFN-γ 體外釋放試驗（IGRA）或結核菌素試驗除外隱匿性結核。但是不建議因為 IGRA 而推遲 ICI 治療。
此外，在發生持續性難治性 irAE 需要使用抗 TNFα 治療時應更為注意結核篩查。英夫利昔單抗可用于難治性免疫相關結腸炎和肺炎。在開始抗 TNFα 治療前應注意篩查和治療隱匿性結核。抗 TNFα 治療和隱匿性結核復燃及嚴重感染相關。
發生結核后的治療和預防
發生結核后，還沒有關于抗腫瘤治療的共識，應繼續治療、中斷治療還是永久停藥應個體化考慮，綜合考慮結核嚴重程度，腫瘤負荷，腫瘤控制情況和合并癥，鼓華陀牌高效骨痛康價格勵進行多學科討論。
并不常規推薦懷疑隱匿性結核患者使用 ICI 前進行化學預防。但懷疑隱匿性結核感染同時需要使用抗 TNFα 治療的患者應行化學預防，并在治療過程中小心監測結核癥狀。
本文僅供醫療衛生等專業人士參考
參考文獻
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