高效骨痛康綏中店：骨質疏松發病因素和發病機制是多方面的
中國實用內科雜志
實至名歸 用者為尚
作者單位：東南大學附屬中大醫院
關鍵詞：慢性腎臟病；骨質疏松；血管鈣化；發病機制
Keywords:chronic kidney disease; osteoporosis; vascular calcification; pathogenesi
慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是由各種原因導致的腎臟結構和（或）功能異常所致的慢性進展性疾病。流行病學研究發現，CKD患者易出現骨質疏松及血管鈣化，由此導致的骨折和心血管系統并發癥影響患者的預后[1]。CKD患者廣泛存在的血管鈣化既是心血管疾病發生的病理基礎，也是心血管事件發生率和病死率高的重要原因[2]。
2005年美國腎臟病基金會（KDIGO）將CKD患者出現的礦物質代謝紊亂及其所致的骨與血管異常的臨床綜合征定義為慢性腎臟病-礦物質和骨異常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）[3]。CKD-MBD概念的提出將骨質疏松及血管鈣化這兩個原本獨立的CKD并發癥聯系到一起，引發學術界關于CKD骨-血管軸的研究熱潮。臨床研究中，在CKD患者中觀察到骨與血管之間的對話，提示腎臟、骨骼及血管不是獨立發揮作用，涉及腎、骨骼和血管之間的三維關系，即CKD骨-血管軸[4]。近年來，越來越多基礎實驗進一步證實了CKD骨-血管病變共同發病機制的存在。本文主要綜述CKD骨質疏松及血管鈣化的發生機制的高效骨痛寧河南益康研究現狀，尤其關注CKD骨與血管病變共同發病機制的研究進展。
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CKD與骨質疏松
骨質疏松表現為骨量低下、骨微結構損壞，進而出現脆性增加，是以易發生骨折為特征的全身性骨病[5]。CKD患者骨折發生率高于普通人群，由此所致的住院率及病死率亦相應升高。CKD患者出現礦物質代謝紊亂，升高的甲狀旁腺激素通過增加核因子配體受體（receptor activator of nuclear factor kappa B ligand，RANKL）激活因子來激活破骨細胞刺激骨吸收。成骨細胞介導的骨形成不能彌補破骨細胞主導的骨吸收時即出現骨量的下降[6]。雙磷酸鹽是骨質疏松的基本治療藥物，但因受腎功能影響在腎功能下降患者中使用需謹慎[7]。有趣的是，雙磷酸鹽被發現可以抑制血管鈣化[6]。Synetos等[8]發現局部導管給予雙磷酸鹽可抑制動脈粥樣硬化家兔模型的血管鈣化。進一步提示CKD患者骨質疏松與血管鈣化存在共同的發病機制，也為CKD患者骨質疏松的治療提供新視角。
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CKD與血管鈣化
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CKD骨-血管軸
最初認為骨與血管是CKD的2個獨立受累的器官。而一項前瞻性關于CKD患者的流行病學危險因素調查研究發現主動脈鈣化與股骨近端骨密度降低和骨丟失加速顯著相關，可獨立預測髖部骨折，提示了骨與血管軸之間的對話[4]。近年來關于CKD腎性骨病及心血管疾病發病機制的研究提示了兩者之間存在共同的病理生理機制，進一步證實了CKD骨-血管軸的存在。CKD中骨與血管之間的主動聯系使原本三者間的線性關系轉變為三角關系，見圖1，體現臨床治療中綜合干預的重要性。因此，關于CKD骨-血管軸分子機制的研究，對CKD骨與心血管系統并發癥的早期發現及早期干預有重要臨床意義。
圖1慢性腎臟病骨-血管軸對話
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經典CKD-MBD發病機制
在CKD患者中，鈣磷代謝紊亂、PTH升高及成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）23-klotho軸的異常改變與腎性骨病和血管鈣化的發生有關[17]。隨著CKD的進展，腎功能下降，磷酸鹽排泄受限，當PTH升高代償不足時即出現高磷血癥。高磷酸鹽刺激PTH進一步升高，在CKD晚期出現鈣磷紊亂及FGF23-klotho軸異常[17]。包括高磷血癥在內的多種調節因子可促使VSMC轉變為成骨樣細胞發生血管鈣化，血管硬度的改變可引起收縮壓、脈壓、脈搏的變化，繼而出現左心室肥厚等心臟病變[13]。CKD患者中腎-骨-血管的三維系統出現紊亂，產生了CKD的腎性骨病及心血管并發癥，即我們現在所說的CKD-MBD。
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CKD骨質疏松與血管鈣化的共同發病機制
5.1 CKD患者中骨-血管病變發生的共同機制臨床研究表明，骨質疏松及血管鈣化之間存在許多共同因素，包括年齡、吸煙、飲酒、糖尿病及血脂異常等。這些因素又可歸因于炎癥及氧化應激[18]。有證據表明，炎癥促進了血管鈣化和骨質疏松[19]。其中的病理機制較為復雜，一方面，炎癥因子通過激活Msx2-Wnt/β-catenin通路發揮作用[20]；另一方面，炎性因子可促進內皮細胞向間充質轉變，促使內皮細胞的成骨基因表達和細胞因子的產生[21]。本課題組既往研究證實，白介素-1β可介導高糖誘導的人主動脈內皮細胞的表型轉化[22]。隨著腎臟功能損傷，在成人腎臟中沉默的Wnt信號通路再次激活，其參與腎臟代償性高效骨痛康是國產的嗎修復的同時影響著血管、心肌和骨骼的功能[17]。
已有研究發現，多種微小RNA（microRNA，miR）參與骨-血管軸相關的細胞因子及信號通路的調控。缺氧時，miR-24的血管表達水平提高近2倍，可作用于靶目標Trb3而減弱磷酸化，抑制VSMC表型轉化進而減輕血管鈣化[23]。Kang等[24]研究結果提示，miR-21的下調可通過抑制細胞遷移和促進收縮來誘導收縮型VSMC，提出BMP4-miR-21-DOCK4軸是獨立于miR-24-Trb3軸之外的另一調節通路。
5.3 CKD患者中血管鈣化發生機制及其對骨的調節骨骼本身就是血供依賴性的器官，骨形成和再吸收均和血供密切相關[32]。血管鈣化可直接影響骨的血液供應及骨代謝，而其潛在的機制可能也對骨重塑產生直接影響。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）作為促使血管新生的調節因子，在成骨細胞分化和破骨細胞聚集中發揮作用[33]。研究發現，VEGF參與調節成骨細胞和脂肪細胞轉錄因子的水平，進而控制成骨細胞和脂肪細胞分化，促進血管鈣化和骨質疏松的發展[34]。內皮間充質轉分化是內皮細胞逐漸失去內皮功能并獲得間充質成纖維細胞樣特征的過程，該過程中轉化形成的成骨細胞及軟骨細胞參與到血管鈣化中，而脂肪細胞參與骨質疏松的發生發展中[35-36]。本課題組既往研究表明，CKD繼發性甲狀旁腺功能亢進時，升高的甲狀旁腺激素（PTH）通過增強β-catenin的核轉位刺激內皮間充質轉分化，促使內皮細胞向軟骨細胞轉化，參與了CKD血管鈣化的發展[37-38]。
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結語
骨質疏松及血管鈣化作為CKD兩種常見的并發癥與疾病預后密切相關。兩者之間共同的發病機制提示了CKD骨-血管軸的存在，其中涉及炎癥因子、信號通路、多種調節因子等復雜的病理生理過程。加強骨質疏松及血管鈣化發病機河南省高效骨痛康制的認識對于CKD并發癥的早期診斷、早期綜合干預有重要的臨床意義。
參考文獻（略）
中國實用內科雜志
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